In Arkham Horror spielen die Ermittler gegen das Spiel selbst. Jeder Spieler wählt sich einen der schön gestalteten Charaktere aus und tritt zur Rettung der Stadt Arkham an. In Arkham selbst beginnt einer der Großen Alten zu erwachen und damit gerät einiges aus dem Gleichgewicht. Dimensionsportale öffnen sich und Unwesen von scheußlicher Gestalt machen die Straßen unsicher. Sollten die Ermittler diese Probleme nicht lösen bevor der Grpße Alte (je nach Partie kann dies ein anderer sein, was den Spielverlauf auch sehr verändert) erwacht, muß man sich dem finalen und aussichtslosen Endgefecht stellen. Sollte man eine der Siegbedingungen erfüllen ist der Ermittler der Gewinner, der am meisten für den Sieg geleistet hat.